来源于《中华中医药杂志》，,36（2）
基于文献考证及物质基准评价探讨中医经典名方现代化开发
迟显苏，赵海*，王媛，马柯
（山东中医药大学中医学院，济南）
经典名方是中医药发展历史中逐渐形成和完善，并在方剂学体系中占有重要地位的药味组成和制法，组成与制法固定的药用物质是经典名方的核心内涵；在国家传承创新发展中医药的契机之下，经典名方的研发是开发中药新产品的客观需要和迫切需求，同时也是中药产品开发的首选捷径，推进临床急需高效的古代经典名方研发已刻不容缓。
文献整理与考证是经典名方研发的第一步，文献考证结果是确定经典名方开发方案、选定实验参数指标的重要依据，中医药的标准化研究是中医药传承发展亟待突破的瓶颈。因此，王永炎院士等专家针对古代经典名方现代化开发和中药大品种培育等问题提出以疗效、质量、机制和理论4项技术提升为重点的现代化发展战略布局。国家食品药品监督管理局在《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》中指出，“物质基准”是指以古代医籍中的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准。刘艳等指出经典名方传承的思路是“文献考证确定药材基原，质量研究制订优质标准，资源评价选择药材基地”。
本文则对《古代经典名方目录》公布2年以来，经典名方药物关键信息文献考证、物质基准质量评价及运用中药整合药理学进行作用机制研究三方面进行归纳，分析如下。
经典名方药物关键信息文献考证
文献考证是确定经典名方开发方案、选定实验参数指标的重要依据，李兵等认为文献考证是对相关文献进行辨章学术、考镜源流的梳理、核对和分析。经典名方组成中药物关键信息考证是开发研究经典名方制剂的首要工作，为了精准制备经典名方的物质基准，需对其中的药物进行文献系统的考证，詹志来等提出经典名方药物关键信息文献考证细则即为基原考证、道地性考证、采收加工考证、炮制考证，应在尊重古医籍本意的基础上，结合当前应用实际，最终确定经典名方组成药物关键信息。以下试举13类药物加以说明分析。
1.经典名方中芍药类药材的本草考证《古代经典名方目录》中26首方使用芍药类药，汉代“芍药甘草汤”“当归四逆汤”“附子汤”“桂枝芍药知母汤”“*芪桂枝五物汤”“真武汤”6首；唐代“当归建中汤”“小续命汤”2首；宋代“当归饮子”“温经汤”“三痹汤”3首；金代“升阳益胃汤”“大秦艽汤”2首；明代“保阴煎”“化肝煎”“托里消*散”“达原饮”4首；清代“宣郁通经汤”“完带汤”“清经散”“清肝止淋汤”“两地汤”“三甲复脉汤”“桃红四物汤”“散偏汤”“凉血地*汤”9首。
26方中分别为“芍药”“白芍”“白芍药”“赤芍”“赤芍药”等记载。赵佳琛等考证认为宋元以来划分芍药的方法是花色、根色，明代划分方法为采收加工方式，近代划分方法为生长模式及加工方式；白芍为宋代所推崇，宋时校对出版前代文献时把芍药都改用“白芍”，故经方中芍药的基原确定是以每个经典名方的功效主治及方义衍生为依据，宋代之后经典名方中“赤芍”“白芍”的基原与现今保持一致；白芍栽培道地产区为杭州、四川、亳州，而赤芍推崇野生于内蒙古多伦的药材。
2.经典名方中半夏的本草考证《古代经典名方目录》中17首方使用半夏，汉代“旋覆代赭汤”“竹叶石膏汤”“半夏泻心汤”“甘草泻心汤”“*连汤”“半夏厚朴汤”“瓜蒌薤白半夏汤”“麦门冬汤”“厚朴麻*汤”9首；唐代“温胆汤”1首；宋代“竹茹汤”1首；金代“升阳益胃汤”1首；明代“金水六君煎”“桑白皮汤”“养胃汤”3首；清代“半夏白术天麻汤”“藿朴夏苓汤”2首。赵佳琛等考证结果显示，半夏历代主流用的基原为天南星科植物半夏Pinelliaternata（Thunb.)Breit.。历代半夏以山东齐州为道地产区，湖北荆州一带在近代以来成为另一道地产区。经方中炮制标准为汤洗的半夏，宜选取较接近的清半夏制法。李陆杰等对17首经方中半夏所用炮制品进行研究，建议桑白皮汤用清半夏，半夏白术天麻汤、升阳益胃汤、藿朴夏苓汤、厚朴麻*汤用法半夏，其余12首用姜半夏。半夏为有*之品，17首经典名方的剂量相差甚大。李陆杰等还对半夏剂量进行考订，建议麦门冬汤及半夏厚朴汤中用15.0g；在桑白皮汤及温胆汤中用6.0g；在竹茹汤中用6.7g；在半夏白术天麻汤及藿朴夏苓汤中用5.6g；在养胃汤中用5.0g；在升阳益胃汤中用4.5g；在其余8首方中用7.5g。
3.经典名方中术类药材的本草考证《古代经典名方目录》中15首方使用术类药材，汉代6首方中标为“白术”，宋代以后“实脾方”“升阳益胃汤”“大秦艽汤”“托里消*散”“半夏白术天麻汤”为白术，清代“完带汤”及“除湿胃苓汤”为苍白术同用，“清上蠲痛汤”“养胃汤”以苍术入药。赵佳琛等考证认为宋之前的“术”即今苍术，宋之后白术基原为白术A.macrocephala，宋之后的苍术基原应为今之苍术Atractylodeslancea，苍术以茅山为道地产区，白术以于潜野生者为最优，入药部位为根茎。
4.经典名方中枳实及枳壳的本草考证《古代经典名方目录》中9首方使用枳实及枳壳，汉代“小承气汤”“枳实薤白桂枝汤”“厚朴七物汤”及唐代“温胆汤”，金代“三化汤”用枳实，宋代“槐花散”“甘露饮”，明代“济川煎”，清代“凉血地*汤”用枳壳。赵佳琛等对9首方中所用枳实及枳壳药材从基原、产地、炮制等进行考证，建议以上9方的枳实、枳壳的基原应选用芸香科柑橘属酸橙C.aurantium，汉唐金5首方中可用枳实入药，即入药部位为未成熟的幼果；宋明清代4首方与经典名方文献名称一致即可。枳实及枳壳产地在四川、湖南、江西、浙江等省，炮制方法为晒干或麸炒用。
5.经典名方中*柏的本草考证《古代经典名方目录》中7首方使用*柏，分别是金元“当归六*汤”，明代“保阴煎”，清代“易*汤”“清经散”“清肝止淋汤”“*连膏”“枇杷清肺饮”。程铭恩等通过考证证明*柏基原为芸香科植物*皮树Ph.chinense，入药部分为茎皮，以四川为道地产区。
6.经典名方中牛膝类药材的本草考证《古代经典名方目录》中6首方使用牛膝类药材，宋代“温经汤”，明代“玉女煎”“济川煎”，清代“清肝止淋汤”“身痛逐瘀汤”共5首方用“牛膝”，宋代“三痹汤”用“川牛膝”。翁倩倩等考证结果显示，经典名方中宜采用传统药用牛膝的基原为牛膝AchyranthesbidentataBl.，川牛膝则为清代以来使用的药材新品种。牛膝药用部位为其根部，多以河南怀庆产者为佳。其炮制方法主要分为生品与酒制。
7.经典名方中柴胡的本草考证《古代经典名方目录》中5首方使用柴胡，分别是金元“升阳益胃汤”，清代“升陷汤”“宣郁通经汤”“完带汤”“偏散汤”。赵佳琛等考证显示，柴胡的正品基原为伞形科柴胡属狭叶柴胡及北柴胡，以根入药；狭叶柴胡B.Scorzonerifolium自南北朝延用至今，因其有较易鉴别的性状特征，被历代推崇使用，但现今其资源逐步减少，陕西省榆林市为道地产区；从20世纪80年代开始选用北柴胡B.Chinense栽培，主要种植地为河北、山西、甘肃、陕西等。历代主流多为生品。
8.经典名方中升麻的本草考证《古代经典名方目录》中5首方使用升麻，分别是宋代“辛夷散”，金元“清胃散”，明代“济川煎”，清代“升陷汤”“凉血地*汤”。翁倩倩等考证结果显示，经方中宜选用升麻的基原为升麻CimicifugafoetidaL.，目前野生升麻资源较少，入药部位为其根状茎，以产于川蜀为佳，炮制主流为生品。
9.经典名方中远志的本草考证《古代经典名方目录》中3首方使用远志，分别是唐代“开心散”、金代“地*饮子”和明代“固阴煎”。翁倩倩等考证，推荐使用远志PolygalatenuifoliaWilld.为药用基原，为保证药效建议以野生品入药或选用生长年限长的人工栽培品，山西闻喜、绛县等为栽培主产区，入药部位为其根部，炮制方法为去心使用。
10.经典名方中蔓荆子的本草考证《古代经典名方目录》中金代“羌活胜湿汤”和明代“清上蠲痛汤”2首方使用蔓荆子。张卫等通过对蔓荆子的本草考证证明蔓荆子基原为单叶蔓荆Vitextrifoliavar.Simplicifolia，入药部位为果实，分布全国各地，以山东省为盛。
11.经典名方中石菖蒲的本草考证《古代经典名方目录》中唐代“开心散”和金代“地*饮子”2首方使用石菖蒲。翁倩倩等通过对石菖蒲的本草考证认为主流基原应为石菖蒲Acorustatarinowii，入药部位为根部，湖北、湖南、四川等为石菖蒲主产地，炮制方法为切制生用。
12.经典名方中百合的本草考证《古代经典名方目录》中汉代“百合地*汤”1首方使用百合。张卫等认为百合的正品为百合科植物野百合及其变种Liliumbrownievar.viridulum.，湖北荆州、甘肃成县、安徽滁州以及山东菏泽为主产地，炮制方法为生用。马柯等通过考证，还认为百合地*汤中百合应为野生百合，现今湖北神农架地区为主产地，以鲜品入药。
13.经典名方中莪术、郁金、姜*的本草考证《古代经典名方目录》中包含“莪术”“郁金”“姜*”的经典名方各1首。王艺涵等考证结果显示，清代方“宣郁通经汤”中川郁金的基原宜选用早期川郁金即川产C.longa的根茎，四川为郁金道地产区，清代以后形成川、广（桂）、温为道地产区，以生用为主；清代方“*连膏”中姜*基原为该时期主流的C.longa根茎，姜*以川产为佳，宜使用生品；宋代方“温经汤”中莪术宜用宋代主流的温莪术，温州为莪术道地产地，炮制方法为醋制。
经典名方的物质基准质量评价
1.运用超分子“印迹模板”理论进行物质基准质量评价贺福元团队提出了超分子“印迹模板”的概念，同时运用“印迹模板”理论深入剖析四性、五味、升降浮沉等中药药性理论，创立研究现代中药复方制剂的一种新方法。运用超分子“印迹模板”进行经典名方“物质基准”质量评价，能实现“稳定药材质量、精准炮制与制剂制备、质量属性”的目标。对经典名方身痛逐瘀汤制剂超分子研究已证明“印迹模板”作用机制是切中研制“物质基准”的关键，开发出质量均一稳定的身痛逐瘀汤制剂“物质基准”，对开发经典名方具有示范性作用。
2.运用中药指纹图谱进行物质基准质量评价指纹图谱是一种针对中药化学成分进行整体性、综合性、可量化的定性定量研究，创立专属性强的中药制剂整体质量控制方法，常用于评估中药制剂质量的稳定性、可靠性。中药指纹图谱近年来被认为可有效控制中药或天然药物质量，可解决中药化学成分定量分析的难点问题。颜媛媛等采用HPLC-UV建立清上蠲痛汤水煎液物质基准指纹图谱，并剖析和指认其共有峰，展现了清上蠲痛汤所含组分的整体特性，该方法为评价和控制清上蠲痛汤的质量提供依据。周菲等运用HPLC指纹图谱法，分别检测百合、地*饮片、百合地*汤物质基准，煎煮液、浓缩液的指纹图谱，并进行归属和指认其共有色谱峰和相似度评价，该研究为百合地*汤物质基准制备工艺与质量评价提供了新思路。李海英等对经典名方桃红四物汤进行HPLC指纹图谱总量统计矩、信息熵、信息量及复方一次投料量进行实验研究，结果显示桃红四物汤中的药材、饮片及复方制剂一次稳态投料量均远大于处方量，实现中药物质基准均一性和稳定性，可为经典名方大生产提供借鉴。
3.运用高分辨质谱进行物质基准质量评价高分辨质谱在中药化学领域已被广泛应用，通过定性与定量研究中药化学成分，能全方位展示中药物质基准及复方的药效成分，是经典名方开发中实施质量控制的关键性依据。孙博等运用解吸电喷雾电离-敞开式离子化质谱成像（DESI-MSI）技术对半夏泻心汤物质基准及对应实物进行分析，发现此方法比超高效液相色谱-二极管阵列检测器检测法在经典名方质量控制方面更有优势；DESI-MSI技术的优势在于对复杂的样品不需进行处理，灵敏度高、剖析能力强，在无对照品前提下，同样可以对复杂样品进行定性和相对含量分析，可作为经典名方研发中物质基准及中药制剂的质控手段。马文凤等采用HPLC-Q/TOF-MS技术，通过高分辨质谱数据研究及比对相关的文献，精准、系统、快速地鉴定出保阴煎中52个化学成分，为保阴煎质量控制提供了关键依据。
4.运用化学计量学与信息熵赋权相结合进行物质基准质量评价对含有几十种以至百种以上化学成分的经典名方物质基准用指纹图谱分析确有困难，近几年化学计量学已被成功应用，使有效的化学信息从上百种的指纹图谱数据中提取出来，从而进行有效的物质基准质量评价。信息熵理论是一种客观赋权法，已被广泛应用于中药复方提取工艺中。徐男等提出应用化学计量学与信息熵赋权相结合来提取半夏白术天麻汤的工艺优化方法，保证半夏白术天麻汤物质基准的有效性和质量控制，适用进行经典名方半夏白术天麻汤的工业化生产。
运用高效液相色谱进行物质基准质量评价刘静等应用超高效液相色谱检测清金化痰汤中多种指标成分的含量，完成对经典名方清金化痰汤物质基准中的多个指标成分的掌控，为评价控制经典名方清金化痰汤物质基准的质量提出新的思路和方法。
运用中药整合药理学进行经典名方的作用机制研究
中药整合药理学平台（IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformofTraditionalChineseMedicine）是在应用复方方剂、中药药材、中药成分、疾病/症状靶标4个数据库基础上，创建“药物成分－作用靶标－疾病通路”三方面相互作用的网络关系，探案中药、复方方剂的药效物质基础及作用机制。整合药理学平台集众家之所长，强调多层次、多环节的整合研究。张倩韬等借助中药整合药理学平台，探讨当归补血汤防治糖尿病作用机制，研究发现当归补血汤中与作用机制相关的是50个“*芪-当归”成分，且*芪为关键成分，其是通过精氨酸加压素受体3个亚型的相关受体信号通路达到治疗糖尿病的作用，其作用机制的阐明为有效防治糖尿病提供指导。丁腾等通过色谱-质谱分析出百合地*汤有52种化学成分，再通过网络药理研究证明其中的25种成分可作用于抑郁症相关的31个靶点，进行调节信号通路，介于炎症反应、细胞凋亡、调节神经递质的过程，达到治疗抑郁症的作用。
经典名方的开发是中医药理论体系指导下方药便捷化硬核需求，也是中药标准化现代化发展的必然趋势。本文综述了经典名方中芍药、半夏、白术苍术、枳实枳壳、*柏、牛膝、柴胡、升麻、远志、蔓荆子、石菖蒲、百合、莪术郁金姜*等药物文献考证，运用超分子“印迹模板”理论、中药指纹图谱、高分辨质谱、化学计量学与信息熵赋权相结合、高效液相色谱等进行物质基准质量评价，运用中药整合药理学进行作用机制研究等内容。基于系统生物学、生物学信息学、网络药理学等技术的中药多成分、多靶点的作用机制研究是经典名方开发当下及未来的主要任务，经典名方的临床前药效评价研究、临床循证研究等问题亟待深入研究，以经典名方开发为契机，促进中医的传承与创新，将成为未来中药创新药物研发的重要选择。
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